Comparison of Adeno-Associated Virus Pseudotype 1, 2, and 8 Vectors Administered by Intramuscular Injection in the Treatment of Murine Phenylketonuria

Alexandre Rebuffat,1
Cary O. Harding,2
Zhaobing Ding,1,3 and
Beat Thöny1
1Division of Clinical Chemistry and Biochemistry, Department of Pediatrics, University of Zürich, CH-8032 Zürich, Switzerland.
2Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97201, USA.
3Present address: Institute of Bioengineering and Nanotechnology, The Nanos, 138669, Singapore.

Фенилкетонурия (ФКУ) вызвана недостаточностью печеночной фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и связанным с ней накоплением фенилаланина (Phe). Ранее нами было показана возможность клинического излечения ФКУ у мышей после внутривенного введения рекомбинантных аденовирусных векторов 2 псевдотипированных капсидой 8 типа (rAAV2 / 8), которые успешно обеспечили перенос в печень и экспрессию гена ФАГ.

В этой публикации сообщается, что активность ФАГ печени и уровень фенилаланина также восстанавливаются у ФАГ-дефицитных мышей после обычной внутримышечной инъекции векторов AAV2 псевдотипа 1 (rAAV2 / 1) или  8 .

Также был изучен AAV вектор серотипа 2  (rAAV2/2), но долгосрочная нормализация уровня фенилаланина наблюдалась только для псевдотипов 1 и 8.

Терапевтическая коррекция была показана как для самцов, так и для самок, хотя и более эффективно у самцов, коррекция у которых продолжалась в течение всего периода эксперимента (> 1 года). Хотя у самок мышей уровень фенилаланина начал расти, через 8-10 месяцев после инъекций rAAV2/8 они оставались лишь слегка гиперфенилаланинемичными, а последующее добавление синтетического тетрагидробиоптерина привело к снижению фенилаланина в крови. Кроме того,  для длительного лечения самок оказалось успешным последующее введение второго вектора с другим псевдотипом AAV, с целью избежать иммунной реакции против ранее введенного вектора. В целом, это относительно менее инвазивный подход к переносу генов завершает наши предыдущие исследования и позволяет сравнивать дополнительные стратегии в развитии эффективных протоколов генной терапии ФКУ.

Alexandre Rebuffat, Cary O. Harding, Zhaobing Ding, Beat Thöny. Human Gene Therapy. April 2010, 21(4): 463-477. doi:10.1089/hum.2009.127.