Первоначально считалось, что все дети с наследственной гиперфенилаланинемией имеют первичную недостаточность фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Сейчас ясно, что примерно у 1% - 3% этих пациентов ген ФАГ нормален, а их гиперфенилаланинемия — результат генетического дефекта в одном из нескольких других генов, задействованных в синтезе или регенерации кофактора ФАГ, BH₄. Ассоциация одного фенотипа, например, гиперфенилаланинемии, с мутациями в разных генах — пример локусной гетерогенности.

Как показывают мутации в генах, кодирующих белок ФАГ и метаболизм его кофактора биоптерина, белки, закодированные генами, демонстрирующими локусную гетерогенность, обычно входят в одну цепочку биохимических реакций. Пациенты с недостаточностью BH₄ сначала были выявлены из-за того, что, несмотря на успешное подддержание в диете низкого фенилаланина, у них рано развивались глубокие неврологические проблемы. Эти плохие результаты частично объясняются необходимостью кофактора BH₄ для активности двух других ферментов, тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Обе этих гидроксилазы критичны для синтеза моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как ДОФА, норэпинефрин, эпинефрин и серотонин.

Пациенты с недостаточностью BH₄ имеют нарушение или в его биосинтезе из гуанозинтрифосфата, или в регенерации BH₄. Подобно классической ФКУ, это нарушение наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Очень важно различать пациентов с дефектами в метаболизме BH₄ от больных с мутациями в ФАГ, поскольку их лечение заметно отличается.

Во-первых, так как белковая структура ФАГ у больных с нарушениями BH₄ нормальная, её активность может восстанавливаться, если этим пациентам давать большие дозы BH₄, что приводит к снижению уровня фенилаланина плазмы. Следовательно, степень ограничения фенилаланина в диете пациентов с дефектами в метаболизме BH₄ может быть значительно уменьшена, а некоторые пациенты могут перейти на нормальную диету (то есть, без ограничения фенилаланина).

Во-вторых, также нужно постараться нормализовать уровень нейротрансмиттеров в мозге этих пациентов, назначая продукты тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы, L-dopa и 5-гидрокситриптофан соответственно. По этим соображениям все новорожденные с гиперфенилаланинемией должны обследоваться для определения аномалий в метаболизме BH₄.

Реакция на тетрагидробиоптерин при мутациях в гене ФАГ

У большинства пациентов с мутациями в гене ФАГ, а не в метаболизме BH₄, отмечено отчетливое уменьшение уровня фенилаланина крови на фоне перорального приёма больших доз кофактора ФАГ BH₄. Лучше отвечают на такое лечение пациенты со значимой остаточной активностью ФАГ (то есть, пациенты с атипичной ФКУ и гиперфенилаланинемией), но также поддается лечению небольшое число пациентов даже с классической ФКУ. В то же время, наличие остаточной активности ФАГ не дает гарантии влияния на уровень фенилаланина плазмы при назначении BH₄. Наиболее вероятно, что степень ответной реакции на BH₄ зависит от специфических свойств каждого мутантного белка ФАГ, отражающих лежащую в основе мутаций ФАГ аллельную гетерогенность. Показано, что введение в диету BH₄ оказывает свой полезный эффект через несколько механизмов, вызванных повышением количества нормального кофактора, входящего в контакт с мутантным.

Эти механизмы включают стабилизацию мутантного фермента, защиту фермента от разложения клеткой, увеличение поступления кофактора к ферменту, имеющего низкое сродство с BH₄ и другие полезные эффекты в кинетических и каталитических свойствах фермента.

Обеспечение повышенного количества кофактора — общая стратегия, применяемая в лечении многих врожденных ошибок метаболизма.