Ведущее показание для инвазивного обследования плода амниоцентезом или БВХ — повышенный риск хромосомных анэуплоидий из-за материнского возраста. К несчастью, более 70% всех детей с основными аутосомными трисомиями, например, трисомией 21 (синдромом Дауна), рождается у женщин младше 35 лет, для которых инвазивное обследование обычно не рекомендуется и не предлагается.

Решение этой проблемы было впервые предложено после неожиданной находки, что АФП в сыворотке матери, измеряемый во втором триместре как скрининг–тест на ДНТ, оказался снижен при многих беременностях с позднее установленными аутосомными трисомиями, особенно трисомией 21.

Материнский АФП между нормальной беременностью и беременностью с синдромом Дауна имеет слишком большое перекрытие, чтобы сам по себе быть полезным средством скрининга (смотри рис). Тем не менее сейчас разработан целый набор белковых маркеров материнской сыворотки, в комбинации со специфическими ультразвуковыми измерениями имеющий необходимую чувствительность и специфичность, чтобы быть полезным для скрининга. Эти наборы тестов теперь рекомендуются для неинвазивного скрининга, хотя и не для окончательного диагноза, в течение первого и второго триместра при всех беременностях независимо от возраста матери.

Изменения параметров, используемых для скрининга в первом и втором триместре беременности  

	Первый триместр				Второй триместр
	Воротниковая зона	PAPP - A	свободный β-ХГЧ	uE3	АФП	свободный β-ХГЧ	Ингибин A
Трисомия 21	^	-	^	-	-	^	^
Трисомия 18	^	-	-	-	-	-	0
Трисомия 13	^	-	-	-	-	-	0
Дефекты нервной трубки	0	0	0	0	^	0	0

АФП - альфа-фетопротеин; свободный β-ХГЧ - свободная бета-частица гонадотропина человека; PAPP-A - связанный с беременностью плазменный белок A; uE3 - неконъюгированный эстриол.

Скрининг первого триместра в идеале выполняется между 11 и 13 неделями гестации. Это состоит из (1) количественного определения уровня определенных веществ в материнской сыворотке и (2) измерении подкожного отека шеи плода при целенаправленном ультразвуковом обследовании. Измеряемые вещества материнской сыворотки — ассоциированный с беременностью плазменный белок А (PAPP-A) и гормона хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), суммарный или свободная β-субъединица. PAPP-А понижается ниже нормальных значений при всех трисомиях; ХГЧ (или его свободная β-субъединица) повышается при трисомии 21 и понижается при других трисомиях.

Первое ультразвуковое обследование, использованное для скрининга трисомий в первом триместре — обнаружение аномального избытка жидкости в мягких тканях шеи. Толщина свободного пространства между кожей и мягкими тканями с задней стороны шеи, получившая название воротниковой зоны, обусловлена отеком в первом триместре (от 10 до 14 недель), часто встречающимся при трисомиях 21, 13, и 18 и у плодов 45, X. 

 

Измерение размеров воротниковой зоны в 11 недель гестации.

 

Воротниковая зона — темной эхонегативная полоса под эхом от кожи в ультразвуковом сагиттальном сечении эмбриона, выделено двумя знаками +, соединенными пунктирной линией.

А) Воротниковая зона 0,12 см у нормального 11- недельного эмбриона, средняя цифра для этого гестационного возраста.

B) Расширенная воротниковая зона 0,59 см, почти на 20 среднеквадратичных отклонений выше средней, соответствует диагнозу синдрома Дауна. (Evelyn M. Karson, Bethesda, Maryland.)

 

Воротниковая зона должна определяться в соответствии с гестационным возрастом, поскольку она изменяется с возрастом эмбриона. Средняя толщина воротниковой зоны — 0,12 см в 11 недель гестации (95-й центиль вплоть до 2 мм) и 0,15 см в 14 недель гестации (95-й центиль — вплоть до 2,6 мм). Измерение воротниковой зоны требует очень квалифицированных операторов со специализированной подготовкой по ультрасонографии, участвующих в постоянных проверках опытности.

Отклонение этих трех параметров за уровень значимости, выбранный для получения ложно-положительных ответов приблизительно около 5%, делает чувствительность скрининга первого триместра равным приблизительно 84%.

Таблица. Чувствительность и частота ложно-положительных результатов для скрининговых тестов на аутосомные трисомии

Скрининг-тест	Чувствительность для Трисомии 21	Частота ложно-положительных ответов
Первый триместр
PAPP-A, ХГЧ, и NT	84%	5%
Второй триместр
«Тройной» тест	72%	5%
«Четверной» тест	81%	5%
Пошаговое последовательное испытание	95%	5%

PAPP-A — ассоциированный с беременностью плазменный белок A; ХГЧ —хорионический гонадотропин человека; NT — воротниковая зона.

Данные из Reddy UM, Mennuti MT: Obstet Gynecol 107:167-173, 2006.

Скрининг второго триместра обычно выполняется путем измерения трех веществ в материнской сыворотке: АФП, свободной β-субъединицы ХГЧ, и неконъюгированного эстриола. Этот набор тестов называется «тройной тест». Некоторые лаборатории предлагают «четверной» тест, состоящий из «тройного» плюс измерение четвертого вещества, ингибина A. Содержание всех этих веществ понижается ниже нормальных колебаний при всех трисомиях, за исключением свободного β-ХГЧ, поднимающегося при трисомии 21, но понижающегося при других трисомиях, и ингибина A, повышающегося при трисомии 21, но существенно не изменяющегося при других трисомиях. «Тройной» и «четверной» тесты второго триместра обеспечивают показатели обнаружения аутосомных трисомий приблизительно 72% и 81% соответственно (смотри таблицу). Концентрация неконъюгированного эстриола также уменьшается у курящих женщин и, в основном, в случаях незрелости плода; чрезвычайно низкие уровни могут свидетельствовать о недостатке стероид-сульфатазы или синдроме Смита-Лемли-Опица (Smith-Lemli-Opitz).

Используя собственную чувствительность и специфичность скринингов первого и второго триместров, акушеры разработали стратегии для объединения их результатов, чтобы увеличивать способность обнаруживать беременности с аутосомными трисомиями, особенно трисомией 21. Эти стратегии показали преимущество в выявлении пар, находящихся в группе значительно повышенном риска по сравнению с данными изолированного скрининга первого триместра для отбора на раннее инвазивное исследование.

Наиболее часто используемая стратегия — последовательно объединить риск, определенный по результатам скрининга первого и второго триместров. В этой пошаговой последовательной стратегии, пары называются «скрининг-положительными» по синдрому Дауна, если срок беременности подтвержден при ультразвуковом обследовании, а предполагаемый риск равен или больше, чем риск для 35- летней женщины. В этот момент паре можно предлагать инвазивное пренатальное исследование, так как их риск по аутосомной трисомии достиг уровня риска у женщин старшего возраста, которым предлагается инвазивная процедура.

Остальные пары с меньшим повышением риска затем проходят исследования во втором триместре, при этом для определения показаний к инвазивной процедуре используются комбинированные результаты как первого, так и второго триместра. Эта стратегия может обнаружить вплоть до 95% всех случаев синдрома Дауна с частотой ложно-положительных ответов около 5%.

Разрабатываются альтернативные стратегии для обогащения последовательного метода, с целью уменьшения числа и стоимости скрининг-тестов, поддерживая или даже улучшая 95% чувствительность и 5% показатель ложно-положительных ответов.

Например, в качестве скринингового маркера активно исследуется дополнительный ультразвуковой метод для трисомии 21 — отсутствие носовых костей. Три четверти плодов с трисомией 21 имеет носовую кость, не обнаруживаемую при ультрасонографии на сроке берменности 11 – 14 недель, по сравнению с менее 1% у нормальных плодов. Выявление отсутствия носовой кости вместе с расширенной воротниковой зоной может обеспечить чувствительность и специфичность для пренатального скрининга синдрома Дауна, эквивалентную измерению воротниковой зоны и биохимических маркеров первого триместра.

Как и при любом скрининг–тесте в медицине, важно сообщать паре, что скрининг на трисомии по материнским сывороточным маркерам и ультразвуковое исследование не позволяют ставить окончательный диагноз.

С другой стороны, не менее важно сообщать женщинам с «отрицательными» результатами скрининг-теста, что их риск иметь ребенка с синдромом Дауна или другой аутосомной трисомией или ДНТ, хотя и существенно снижен, но не нулевой.